Нейробиологические основы алкогольной зависимости
Алкоголь (этанол, этиловый спирт, винный спирт) относится к классу одноатомных спиртов. Подобно лекарственным препаратам снотворно-седативного действия, опиоидам и летучим токсикантам, алкоголь оказывает преимущественно угнетающее действие на мозговые функции. Поэтому его относят к категории ПАВ — супрессоров ЦНС.
Наряду с подавляющим влиянием на нервные процессы как основным фармакологическим эффектом алкоголь способен проявлять растормаживающий и другие возбуждающие эффекты что связано с угнетением тормозных процессов. Отмеченное свойство не противоречит правомерности отнесения алкоголя к супрессорам ЦНС.
Наибольшую аналогию в механизмах фармакологического действия алкоголь обнаруживает с производными бензодиазепина и барбитуратами. Фармакологическое сходство лежит в основе перекрестной толерантности между этими веществами и объясняет эффективность транквилизаторов и снотворных средств при купировании острой абстинентной симптоматики у больных алкоголизмом.
Принятый внутрь алкоголь в течение 30-120 минут полностью всасывается из желудка и тонкого кишечника путем простой (пассивной) диффузии. Скорость поступления этанола в кровь определяется темпами его употребления, объемом, концентрацией, а также наличием пищи в желудке. Вода и белки замедляют абсорбцию алкоголя, углекислый газ ускоряет ее. Повышение функции щитовидной железы способствует ускорению всасывания этанола, снижение — его замедлению. При употреблении алкоголя натощак максимальная концентрация в сыворотке крови отмечается через 20-35 минут.
Метаболизм этанола происходит с участием трех ферментативных систем: каталазы, микросомальных ферментов печени и дегидрогеназ. До 7% принятого внутрь алкоголя выделяется с мочой и выдыхаемым воздухом в неизмененном виде. Скорость элиминации алкоголя и его метаболитов определяется многими факторами. При тяжелых формах поражения печени выведение алкоголя и его метаболитов может существенно замедляться, что сопровождается увеличением продолжительности и усилением их нейротоксических и висцеротоксических эффектов. Курение табака, напротив, способствует ускорению элиминации этанола.
Благодаря высокой липофильности этанол легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и быстро проникает в ЦНС. Вещество растворяется в липидных слоях клеточных мембран, способствуя повышению их «текучести». В течение многих лет господствовала точка зрения, что нейротропные эффекты алкоголя обусловлены изменением структуры двойного липидного слоя мембран мозговых нейронов и функционального состояния встроенных в него ионных каналов, а также других специфических белков. В настоящее время основное значение придается взаимодействию этанола с функциональным комплексом, включающим ГАМК-рецептор, бензодиазепиновый рецептор и хлорный ионный канал.
Алкоголь проявляет нейротоксичные и висцеротоксические свойства, определяющие медицинские последствия систематического злоупотребления спиртными напитками. Поражение нервной системы и внутренних органов у больных алкоголизмом обусловлено не только прямым токсическим действием алкоголя на органы и ткани, но и специфическими метаболическими нарушениями, развивающимися при хроническом злоупотреблении.
Алкоголь оказывает многообразное влияние на мозговые функции, изменяя активность различных нейротрансмиттеров и вторичных мессенджеров. Трансформация активности нейронов церебральной «системы вознаграждения» (reward system), возникающая при воздействии этанола на нейротрансмиттеры и вторичные мессенджеры, определяет его способность вызывать психическую и физическую зависимость. Психотропное действие алкоголя рассмотрено ниже, в разделе об алкогольном опьянении.
Этанол одновременно воздействует на тормозные процессы, обусловленные активностью ГАМК, и процессы возбуждения, опосредуемые глутаматом. ГАМК и глутамат находятся в антагонистических отношениях между собой. Изменения как ГАМКергических, так и глутаматергических функций находят отражение при алкогольном опьянении и синдроме отмены алкоголя. Нарушение этих процессов играет серьезную роль в 8озникновении металкогольных психозов.
Этанол является агонистом ГАМК-репецторов и антагонистом NMDA-рецепторов (естественным лигандом последних служит глутамат). ГАМКергической активностью ^коголя объясняются его снотворно-седативные эффекты и способность вызывать атаксию. Подавляя активность NMDA-рецепторов, этанол (особенно при систематическом Употреблении) способствует формированию их сверхчувствительности к действию глутамата.
Подобно любым ПАВ, вызывающим зависимость, этанол оказывает воздействие на дофаминергическую систему. Влияние этанола (как и других ПАВ, в том числе опиоидов и кокаина) на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) проявляется усилением высвобождения дофамина (Nestler, 2001; Drouin et al., 2002). Изменение функциональной активности дофаминергических нейронов и метаболизма дофамина представляет собой универсальный механизм, лежащий в основе зависимости от любых ПАВ (Анохина, 2002; Koob, 2003).
Можно предположить, что т. н. буферное действие алкоголя в отношении эмоциональных стрессов обусловлено влиянием на активность серотонина. Возможно, серотонинергическими эффектами этанола следует объяснять аффективные расстройства у больных алкоголизмом в период отмены алкоголя и возникновение вторичных форм болезненного влечения к нему у зависимых лиц. Дисфорические состояния и обусловленные ими аддиктивные мотивации отмечаются (Schmidt et al., 1997) в качестве проявления дисфункции серотонинергических нейронов.
Этанол родственен различным типам серотониновых рецепторов, в первую очередь 5-НТ3- и 5-НТ,в-рецепторам. В опытах на лабораторных животных продемонстрировано уменьшение потребления алкоголя под действием 5-НТЗ-антагонистов (LeMarquand et al., 1994). В экспериментах с участием добровольцев отмечено изменение субъективного восприятия психотропного действия алкоголя и уменьшение потребления спиртных напитков под действием этих веществ (LeMarquand et al., 1994; Sellers et al., 1994). Пресинаптические 5-НТш-рецепторы обнаружены в окончаниях ГАМКергических нейронов, соединяющих nucleus accumbens и вентральные отделы tegmentum (упомянутые мозговые зоны играют ключевую роль в функционировании церебральной «системы вознаграждения», с активностью нейронов которой связано формирование зависимости от ПАВ). В экспериментальных исследованиях у мышей с пониженным содержанием 5-НТш-рецепторов отмечено вдвое большее, чем у животных контрольной группы, потребление алкоголя; у них медленнее нарастала толерантность к алкоголю и реже наблюдалась мозжечковая атаксия (Crabbe et al., 1996).
В опытах на лабораторных животных показано усиление синтеза р-эндорфинов в гипоталамусе, ослабление аналогичных процессов в гипофизе и снижение содержания мет-энкефалина в ткани мозга при систематическом потреблении алкоголя (Seizinger et al., 1984). Подкрепляющие эффекты этанола, как и любых других ПАВ, опосредуются опиоидергическими нейронами «системы вознаграждения».
Помимо охарактеризованных выше нейрохимических эффектов этанола, в экспериментальных исследованиях отмечена его способность оказывать влияние на вольтаж-зависимые кальциевые ионные каналы и активируемые кальцием калиевые каналы. Этанол повышает чувствительность холинорецепторов к никотину и другим лигандам, снижает функцию рецепторов, связывающих АТФ, уменьшает внутриклеточное поступление аденозина, оказывает сложное воздействие на нейропептид Y. Нейропептид Y участвует в регуляции пищевого поведения. В экспериментах на животных продемонстрирована связь между активностью этого вещества и количественными показателями потребления алкоголя (Thiele et al., 2002).
