Противорецидивная терапия
По миновании острых алкогольных расстройств, способных создавать непосредственную угрозу жизни и здоровью больных, при наличии мотивации к дальнейшему лечению предпринимаются меры превентивной терапии, направленной на достижение ремиссии алкоголизма и предупреждение рецидивов. Лечебные меры могут носить лекарственный и нелекарственный характер.
Дисульфирам (тетурам, антабус) является классическим препаратом, предназначенным для лечения алкоголизма, и относится к средствам аверсшной терапии, направленной на формирование отвращения к алкоголю. В США препараты, содержащие дисульфирам, принимают, по приблизительным оценкам, от 150 000 до 200 000 человек (Brust, 2004).
Как уже указывалось выше, метаболизм этанола происходит с участием трех основных ферментативных систем: каталазы, микросомальных ферментов печени и системы дегидрогеназ. С участием последних окисление алкоголя протекает в две стадии:
Этанол -> уксусный альдегид (ацетальдегид) -> уксусная кислота (ацетат).
Катализатор первой реакции — алкогольдегидрогеназа (АДГ), катализатор второй — ацетальдегиддегидрогеназа (АДДГ). Дисульфирам подавляет активность АДДГ, что приводит к замедлению превращения уксусного альдегида в уксусную кислоту. Ингибирующее действие последнего на вторую стадию окисления этанола способствует накоплению в организме уксусного альдегида со свойственными ему токсическими эффектами, что приводит к ряду физиологических последствий и вызывает совокупность неприятных ощущений у больных алкоголизмом.
Субъективные проявления и клинические симптомы дисульфирам-алкогольной реакции («ацет&чьдегидного синдрома») развиваются через 5-Ю мин после употребления спиртных напитков на фоне приема препарата. Эти симптомы таковы: артериальная гипертензия; тахикардия; затруднение дыхания; тошнота и рвота; покраснение кожных покровов; боли в области сердца; сердцебиение; пульсирующая головная боль и шум в голове; ощущение жара; слабость; сонливость; головокружение; потливость; нарушение четкости зрения; эмоциональное напряжение; страх смерти.
При тяжелом течении дисульфирам-алкогольной реакции артериальная гипертензия может сменяться значительным снижением артериального давления. Главный недостаток данного метода лечения — высокий риск развития сосудистых катастроф и других опасных осложнений дисульфирам-алкогольной реакции; среди этих осложнений выделим следующие: упадок сердечной деятельности; аритмия; стенокардия и острый инфаркт миокарда; отек легких; внутричерепное кровотечение; судорожные синдромы; острый токсический психоз; обострение эндогенных и экзогенно-органических психозов. Даже вне взаимодействия с алкоголем дисульфирам проявляет гепатотоксическое действие и способен спровоцировать острый токсический гепатит. Препарат вызывает обострение воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта, тромбофлебита и других внутренних болезней.
Повышенный риск осложнений терапии, формирующий широкий круг противопоказаний к назначению дисульфирама, и его сравнительно невысокая клиническая эффективность ограничивают применение данного препарата в наркологической практике.
Сходное с дисульфирамом, но более мягкое фармакологическое действие проявляет цианамид (колме). Цианамид менее токсичен, чем дисульфирам. Считается, что его взаимодействие с этанолом сопровождается меньшим риском опасных осложнений, чем дисульфирам-алкогольная реакция. Другой аналог дисульфирама — кальция карбамид, используемый в комплексном лечении алкоголизма в C1JJA и Канаде.
Фармакологические эффекты, обладающие определенным сходством с действием дисульфирама, оказывают метронидазол (трихопол) и левам изол (декарис). Аверсивное действие метронидазола и левамизола выражено слабее, чем у дисульфирама, а общая эффективность лечения алкоголизма этими препаратами невелика.
Антагонисты опиоидныхрецепторов. Один из наиболее часто используемых подходов к противорецидивной терапии алкоголизма — лечение налтрексоном. Под влиянием наптрексона позитивные эффекты, вызываемые употреблением спиртных напитков, ослабляются. Благодаря этому снижается положительное подкрепляющее действие алкоголя и уменьшается влечение к нему. Исследования оценки эффективности налтрексона в лечении алкоголизма имеют противоречивые результаты. В ходе двух двойных слепых исследований налтрексон демонстрировал более высокие, чем плацебо, показатели уменьшения частоты употребления алкоголя и увеличения продолжительности периодов воздержания (O'Malley eta!., 1992; Volpicelli et al., 1992). Другие исследования показали отсутствие принципиальных различий между налтрексоном и плацебо в противоалкогольной терапии (McCauletal., 1997; Litten, Allen, 1998).
Один из наиболее авторитетных специалистов по алкоголизму, R. F. Anton (1999) считает налтрексон эффективным препаратом для мотивированных на лечение больных алкоголизмом без признаков тяжелой зависимости и достаточным уровнем социальной адаптации.
Собственный клинический опыт авторов настоящей главы показывает, что длительный прием наптрексона пациентами, страдающими алкоголизмом с безремиссионным типом течения, в ряде случаев позволяет добиться значительного снижения потребления алкоголя.
Наряду с налтрексоном в лечении алкоголизма используется близкий к нему по фармакологическим свойствам, но обладающий менее выраженным гепатотоксическим действием налмефен.
Акампросат. Противорецидивная терапия с применением акампросата относится к наиболее новым методам лечения алкоголизм и имеет непродолжительную историю. Акампросат — препарат синтетического происхождения, обладает структурным сходством с ГАМК и является антагонистом NMDA-рецепторов. Предполагается, что фармакологические эффекты акампросата обусловлены его ГАМКергическим и антиглутаматергическим действием, а также угнетающим влиянием на вольтаж-зависимые кальциевые каналы (Johnson, Ait-Daoud, 2000).
В эксперименте с использованием лабораторных животных показано снижение употребления алкоголя под действием акампросата без существенного влияния на потребление воды и пищи. Кроме того, выявлено ослабление рефлекторных реакций на этанол у животных с экспериментально обусловленной алкогольной зависимостью (Wilde. Wagstaff, 1997).
Клинические исследования, проведенные в 11 европейских странах с участием 4500 больных алкоголизмом, показали значительные преимущества препарата по сравнению с плацебо на основе анализа таких показателей, как степень завершенности лечебных программ, средняя продолжительность периода между началом лечения и первым употреблением алкоголя, общая длительность периода трезвости (Mason, Ownby, 2000).
Общая клиническая эффективность акампросата как средства противоалкогольной терапии выше, чем дисульфирама и налтрексона (Brust, 2004).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. В лечении алкоголизма антидепрессанты данной категории в первую очередь применяются в отношении пациентов, у которых алкогольная зависимость сочетается с аффективными расстройствами. В основе данного подхода лежит представление о дисфорических состояниях у наркологических больных и вторичных формах влечения к ПАВ (в том числе к алкоголю) как о серотонинергической дисфункции (Рохлина, Козлов, 2001; Gerra et al., 1995; Schmidt, 1997).
Результаты многочисленных исследований клинической эффективности флуоксетина, сертралина, пароксетина, циталопрама и других селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в лечении алкоголизма имеют противоречивый характер. Отмечено, что систематический прием некоторых СИОЗС мотивированными к лечению больными приводит к уменьшению потребления алкоголя на 10-20% (Naranjo et al., 1990; Gorelick, Pardes, 1992), однако принципиальные возможности эффективного влияния препаратов данной группы на тяжелые формы алкоголизма подвергаются сомнению (Johnson, Ait-Daoud, 2000).
Комбинированная терапия. Комбинированная терапия приобретает особое значение при лечении неблагоприятных форм алкоголизма, а также алкогольной зависимости, коморбидной с психическими заболеваниями. В некоторых случаях полного (достижение продолжительной ремиссии) или частичного (уменьшение потребления алкоголя) эффекта удается достичь при одновременном назначении больным налтрексона и акампросата.
При наличии сопутствующих пограничных психических нарушений в схемы лечения вводятся психотропные средства: нейролептики, антидепрессанты, противосудорожные препараты (в качестве средств нормотимической терапии), а также транквилизаторы.
Комбинированная терапия алкоголизма требует тщательного лабораторного контроля функции печени в связи с возможной суммацией гепатотоксических эффектов применяемых в лечебных схемах лекарственных средств.
Нелекарственные методы лечения алкоголизма. Большую роль в системе лечения алкоголизма играет психотерапия. Необходимость использования психотерапевтических подходов определяется тем, что первичные формы влечения к алкоголю (как и к любым другим ПАВ) представляют собой фармакорезистентный психопатологический феномен и плохо поддается лекарственному воздействию. Методы психотерапии в лечении алкоголизма достаточно разнообразны. В качестве одного из эффективных подходов рассматривается когнитивно-поведенческая терапия (Менделевич, 2005).
Методы психотерапии служат полезным дополнением медикаментозного лечения алкогольной зависимости. В некоторых случаях продолжительное воздержание от алкоголя достигается исключительно нелекарственными способами. Если в наркологической или психиатрической клинике психотерапия проводится с участием психологов или врачей-психотерапевтов, необходимо, чтобы их работа с пациентом не приходила в противоречие с психологическими установками, формируемыми у пациента лечащим врачом.
Для российской наркологии характерно широкое использование специальных психотерапевтических плацебо-процедур, ориентирующих больных на фиксированные сроки (обычно от одного года до нескольких лет) воздержания от алкоголя. Недостатки этой стратегии определяются отсутствием научной основы используемых методик, их нередкой профанацией (во многих случаях проводимые плацебо-процедуры имеют низкий терапевтический потенциал), а также юридической уязвимостью подобных методов лечения. Необходимо также отметить, что противоалкогольные процедуры часто проводятся врачами, не имеющими психиатрической или наркологической квалификации.
В. Д. Менделевич (2005), оценивая практику активного применения плацебо-процедур в лечении алкоголизма и других болезней аддиктивного круга, справедливо указывает на опасность превращения наркологии в «кодирологию».
Лечение алкоголизма с применением кетамина. Особое место в системе лечения алкоголизма занимают специальные методики, основанные на использовании кетамина. Приоритетные разработки в этом направлении и обширный опыт клинического применения метода принадлежат Е. М. Крупицкому и А. Я. Гриненко (1996). Кетамин (калипсол, кеталар) относится к средствам для неингаляционного наркоза и принадлежит к категории общих анестетиков. Кетамин является антагонистом NMDA-рецепторов и подавляет возбуждающие эффекты глутамата. Предполагается, что кетамин обладает также сродством с дофаминовыми рецепторами и сигма-рецепторами, чем, возможно, объясняются его психотомиметические эффекты. В химическом отношении кетамин представляет собой стереоизомер галлюциногена фенциклидина, чем и объясняются его психотомиметические свойства.
Особенностью фармакологического действия кетамина является т. н. диссоциативная анестезия — особое состояние сознания, создающее возможности для суггестивного воздействия и, возможно, лечебного влияния иной, требующей уточнения, природы.
Опыт применения кетамина по основному назначению — в анестезиологической практике — показывает, что у больных алкоголизмом чаще, чем у психически здоровых лиц, в ходе кетаминового наркоза возникают обильные зрительные галлюцинации. В большинстве случаев острый токсический психоз, развивающийся под действием препарата, имеет определенное сходство с онейроидной кататонией. Довольно редко под действием кетамина развивается сумеречное состояние с эпилептиформным возбуждением, в некоторых случаях — с выраженной агрессией. Фармакогенная психотическая симптоматика носит транзиторный характер, легко устраняется нейролептиками и часто исчезает самопроизвольно, по мере прекращения фармакологического действия кетамина. Общая продолжительность состояния измененного сознания обычно не превышает 20 минут.
Е. М. Крупицкий и А. Я. Гриненко (1996) разработали метод аффективной контратрибуции как основной подход к стабилизации ремиссии алкоголизма, основанный на использовании кетамина. Метод основан на формировании у больных трезвеннических установок с помощью суггестии, проводимой на фоне особого состояния сознания, и образования условно-рефлекторных связей. Один из компонентов терапии — близкое к катартическому переживание больным проблемы собственного злоупотребления алкоголем и опасных последствий этого злоупотребления.
Психоделическая терапия с помощью кетамина, дополняющая психотерапевтическое лечение алкоголизма, позволяет добиться более высоких показателей воздержания от алкоголя, чем психотерапевтическое лечение, не сопровождающееся психоделическим воздействием (Krupitsky, Grinenko, 1997; цит. по Brust, 2004).
Применение психотерапевтических подходов, основанных на использовании кетамина, позволяет также повысить эффективность лечения опиоидной (героиновой) зависимости (Krupitsky et al., 2002; Крупицкий, 2006).